Polimorfizmlerden bahsetmeden önce bazı temel kavramları açıklamak faydalı olacaktır. Canlı hücresindeki kalıtımsal şifreleri DNA molekülleri taşımaktadır. Bir canlının kromozomlarında yer alan DNA moleküllerinin tamamına genom adı verilir. DNA, nükleotid adı verilen moleküllerden meydana gelmektedir ve DNA üzerinde dört farklı nükleotid molekülü vardır; adenin (A), guanin (G), sitozin (C) ve timin (T). Üç nükleotid bir amino asidi kodlamaktadır. Amino asitler ise bir araya gelerek protein moleküllerini meydana getirirler. Genlerin protein sentezlenmesi için okunmasına gen ekspresyonu denir. Dikkat edilmesi gereken bir diğer önemli nokta şudur ki insan genomunun sadece %2’sinden azı amino asitleri kodlayan DNA dizilerinden meydana gelir, genomun geri kalanı herhangi bir proteini kodlamamaktadır ve gen ekspresyonunu düzenlemek gibi farklı fonksiyonlara sahiptir.
DNA dizilerinde meydana gelen, genomik düzeyde, yani DNA’yı oluşturan nükleotid moleküllerindeki değişimlere genetik polimorfizm adı verilmektedir. Genetik polimorfizmler çeşitli hastalıklara yatkınlığın belirlenmesinde önemli bir rol oynar. Farklı genetik polimorfizm çeşitleri vardır. Bu polimorfizmler arasında özellikle tek nükleotid polimorfizmleri (single nucleotide polymorphisms) yani SNP’ler Gentest uygulamaları için özellikle önemlidir. SNP (“snip” olarak okunmaktadır) DNA’daki tek bir baz pozisyonunda meydana gelen bir genomik varyanttır. Bir genomda yer alan, SNP’lerin sağlık, hastalık, ilaçlara verilen yanıt ve diğer durumları nasıl ve ne ölçüde etkilediği bilim dünyasında önemli bir araştırma alanıdır. İnsan genomunda 10 milyondan fazla SNP olduğu tahmin edilmektedir. Başka bir polimorfizm çeşidi olan insersiyon (ins) durumunda DNA’da bulunan nükleotidler delesyon (durumunda) eksik olurlar.
Birçok hastalığın ortaya çıkmasında genetik polimorfizmler ya da mutasyonlar önemli rol oynamaktadır. Genetik polimorfizmler ile hastalıklara yatkınlık arasındaki karmaşık etkileşimin anlaşılması, hastalıkların başlangıcı ve ilerlemesinin altında yatan mekanizmaların aydınlatılması açısından önemlidir. Polimorfizmler hastalıklara yatkınlığı çeşitli mekanizmalar ile etkileyebilir. Söz gelimi genin kodlayıcı bölgelerinde yer alan SNP’ler proteinin amino asit dizilimini etkileyebilir ve proteinin yapısını ya da fonksiyonunu değiştirebilirler. DNA üzerindeki düzenleyici bölgelerde ya da kodlanmayan bölgelerde yer alan SNP’ler ise genin ekspresyon seviyesi, genin düzenlenmesi vb. faktörleri etkileyerek hastalıklara olan yatkınlığı artırabilir ya da koruyucu etkiye neden olabilir. İnsan genomunda birisi anneden, diğeri babadan gelmek üzere aynı genin iki farklı kopyası bulunmaktadır. Bu farklı kopyalara alel ismi verilmektedir.
Genom üzerinde yer alan polimorfizmler “rs numaraları” ile gösterilir. Polimorfizm çeşitlerini daha iyi anlamak için aşağıdaki örnek verilebilir; rs11583680 ile gösterilen polimorfizm PCSK9 geni üzerinde yer alan bir SNP yani tek nükleotid polimorfizmidir. Bu gen tarafından kodlanan enzimlerin artması halinde kandaki LDL kolesterol* oranında artış görülür. Yapılan araştırmalarda PCSK9 geni üzerinde yer alan rs11583680 polimorfizminde sitozin (C) nükleotidinin, timin (T) nükleotidi ile değişebildiği gözlemlenmiştir. Bu durumda gen, fonksiyonunu kaybeder ve buna bağlı olarak kandaki LDL kolesterol miktarı azalır. Yani bu polimorfizm sağlık için koruyucudur.
Gentest uygulamalarında bu ve benzeri hastalığa yatkınlığı artıran ya da koruyucu etkisi olan polimorfizmler incelenerek, kişinin hastalıklara yatkın olup olmadığı anlaşılmaktadır.
